Kinderchirurgie

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Publiziert am: 10.05.2018

Splenektomie bei Kindern und Jugendlichen mit hämatologischen Erkrankungen

Verfasst von: Holger Cario

Die Milz hat eine zentrale immunologische Funktion im allgemeinen Kontext der B-Zellentwicklung, der Antigenpräsentation und der damit verbundenen Reifung des Immunsystems, die zudem insbesondere bei der Abwehr bekapselter Bakterien zum Tragen kommt. Darüber hinaus ist die Milz der zentrale Abbauort für gealterte, intrinsisch defekte, durch Antikörper opsonierte oder durch andere externe Einflüsse veränderte Blutzellen. Aus diesen Funktionen ergibt sich einerseits die Bedeutung der vollständigen oder partiellen Splenektomie für hämatologische Erkrankungen sowie andererseits das damit verbundene potenzielle Risiko für Spätfolgen. In diesem Kapitel werden zunächst die potenziellen, mit einer Splenektomie assoziierten Risiken und Komplikationen dargestellt und Empfehlungen zur Prophylaxe der Postsplenektomie-Infektionen diskutiert. Anschließend werden Vorgehensweisen zur Splenektomie aus hämatologischer Sicht skizziert, bevor in Einzelabschnitten eine Darstellung spezifischer Krankheitsbilder einschließlich der Rolle der vollständigen oder partiellen bzw. subtotalen Splenektomie in der Behandlung von Patienten mit diesen Erkrankungen erfolgt.

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Postsplenektomie-Komplikationen
Chirurgische Vorgehensweise bei hämatologischen Erkrankungen – allgemeine Aspekte
Spezielle hämatologische Krankheitsbilder

Die Milz hat eine zentrale immunologische Funktion im allgemeinen Kontext der B-Zellentwicklung, der Antigenpräsentation und der damit verbundenen Reifung des Immunsystems, die zudem insbesondere bei der Abwehr bekapselter Bakterien zum Tragen kommt. Darüber hinaus ist die Milz der zentrale Abbauort für gealterte, intrinsisch defekte, durch Antikörper opsonierte oder andere externe Einflüsse veränderte Blutzellen. Aus diesen Funktionen ergibt sich einerseits die Bedeutung der vollständigen oder partiellen Splenektomie für hämatologische Erkrankungen sowie andererseits das damit verbundene potenzielle Risiko für Spätfolgen. In diesem Kapitel werden zunächst die potenziellen, mit einer Splenektomie assoziierten Risiken und Komplikationen dargestellt und Empfehlungen zur Prophylaxe der Postsplenektomie-Infektionen diskutiert. Anschließend werden Vorgehensweisen zur Splenektomie aus hämatologischer Sicht skizziert, bevor in Einzelabschnitten eine Darstellung spezifischer Krankheitsbilder einschließlich der Rolle der vollständigen oder partiellen bzw. subtotalen Splenektomie in der Behandlung von Patienten mit diesen Erkrankungen erfolgt.

Postsplenektomie-Komplikationen

Postsplenektomie-Infektionen

Mit dem Verlust der immunologischen Funktion der Milz ist ein deutlich erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Infektionen (overwhelming postsplenectomy infection = OPSI) verbunden, die mit einer Letalität von >50 % assoziiert sein können (Engelhardt et al. 2013; Iolascon et al. 2017; Strasser und Holschneider 1986). Besonders problematisch ist das Risiko bei Infektionen mit bekapselten Erregern wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningititis und Haemophilus influenzae. Schwere Infektionen können aber auch durch andere bakterielle Erreger wie Staphylokokken, E. coli u. a. gramnegative Bakterien sowie durch Plasmodien, Babesia spp, Bordetella holmesii, Capnocytophaga canimorsus u. a. verursacht werden.

Das Risiko für eine schwere Sepsis nach Splenektomie scheint abhängig von der Grunderkrankung (niedriger bei Sphärozytose, höher bei anderen Anämien), dem Zeitabstand zur vorangegangenen Splenektomie (höher in den ersten 5 Jahren) und dem Alter der Patienten (höher im Alter <5 Jahre) zu sein.

Die Konsequenz ist zum einen, dass bei Kindern <5 Jahren eine vollständige Milzentfernung vermieden werden muss, zum anderen, dass eine Chemoprophylaxe v. a. in den ersten Jahren nach Splenektomie eine wichtige Rolle spielt. Es ist aber festzustellen, dass das Risiko für schwere Postsplenektomie-Infektionen lebenslang erhöht bleibt.

Eine Aussage zur Inzidenz von Postsplenektomie-Infektionen (PSI) unter gegenwärtigen Bedingungen der Prophylaxe durch Vakzinierung und Chemoprophylaxe kann nicht sicher getroffen werden. Vor deren Einführung lag das Risiko für Kinder nach Splenektomie bei ca. 5 % (Strasser und Holschneider 1986). Aktuell wird geschätzt, dass etwa 0,1–0,4 % der Patienten nach einer Splenektomie an einer schweren Pneumokokkenmeningitis oder -sepsis versterben (Eber und Lux 2004). Nicht suffizient zu beantworten ist die Frage des Restrisikos für PSI nach subtotaler Splenektomie, wenngleich davon ausgegangen wird, dass dieses deutlich reduziert ist. Laut einer aktuellen Metaanalyse zum Vergleich der vollständigen mit der partiellen Splenektomie bei hereditärer Sphärozytose trat weder bei einem der 1941 Patienten mit vollständiger noch bei den 283 Patienten mit partieller Splenektomie innerhalb der Nachbeobachtung über mindestens 6 Jahre ein OPSI auf (Guizzetti 2016). Dennoch weichen die Empfehlungen derzeit für Patienten nach subtotaler Splenektomie nicht von denen für Patienten nach vollständiger Splenektomie ab (Eber und Andres 2016; Iolascon et al. 2017).

Impfungen

Da die gegenwärtigen allgemeinen Empfehlungen der STIKO zur Impfung von Säuglingen und Kleinkindern bereits Grundimmunisierungen gegen Haemophilus influenzae (Konjugatvakzine im Rahmen der Sechsfachimpfung), Pneumokokken (gegenwärtig 13-valente Konjugatvakzine) und Meningokokken (Konjugatvakzine gegen MenC) beinhalten, sind nach gegenwärtigem Stand nur folgende Ergänzungen für Patienten mit Asplenie empfohlen:

Pneumokokken: Ab dem Alter von 6 Jahren zusätzliche Impfung mit 23-valentem Polysaccharid-Impfstoff (PSV-23), mit dem dann auch die späteren Auffrischungsimpfungen vorgenommen werden (Abstand 3–5 Jahre).
Meningokokken: Zusätzliche (bei Vorimpfung mit MenC <1 Jahr) oder primäre (>1 Jahr) Impfung mit Men-ACWY-Konjugat-Vakzine (damit auch spätere Auffrischung alle 5 Jahre) sowie Impfung gegen MenB.
Jährliche Impfung gegen Influenza ab dem Alter von 5 Jahren.

Eine kontinuierlich aktuelle Aufstellung der Empfehlungen bei Patienten mit primärer oder sekundärer Asplenie, mit Angaben zu Impfstoffen, Intervallen usw. findet man unter https://asplenie-net.org/ (Zugegriffen am 15.04.2018) (Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI) e.V. 2017).

Chemoprophylaxe

Die Chemoprophylaxe erfolgt mit Penicillin V, üblicherweise in einer Dosis von

2-mal 200.000 IE/Tag = 2-mal 125 mg/Tag bis zum Alter von 5 Jahren,
2-mal 400.000 IE/Tag = 2-mal 250 mg/Tag ab dem 6. Lebensjahr,
bis zu 2-mal 25.000 IE/kg KG/Tag – maximal 2-mal 1,5 Mio IE/Tag ab dem Alter von 12 Jahren.

Alternativ kann Amoxicillin (2-mal 20 mg/kg KG/Tag) gegeben werden. Bei Penicillinunverträglichkeit/-allergie erfolgt die Prophylaxe mit Erythromycin in einer Dosis von 10 mg/kg KG/Tag (Eber und Andres 2016; Engelhardt et al. 2013).

Es gibt keine tatsächlich evidenzbasierten Empfehlungen für die Dauer der Chemoprophylaxe mit Penicillin nach Splenektomie (Engelhardt et al. 2013). Publizierte Empfehlungen reichen von vollständigem Verzicht bei Erwachsenen (Onkopedia, DGHO) bis hin zur lebenslangen Prophylaxe, zumindest bei bestimmten Risikopatienten (z. B. Alter <16 Jahre/>50 Jahre – britische Leitlinien) (Davies et al. 2011; Engelhardt et al. 2013). Aus Gründen der Praktikabilität und weil dies die größte hämatologische Patientengruppe betrifft, werden an dieser Stelle die Empfehlungen der Leitlinie Sphärozytose aufgeführt (Tab. 1), die wie andere AWMF-Leitlinien regelmäßig aktualisiert wird und über die AWMF-Homepage eingesehen werden kann.

Tab. 1

Dauer der Antibiotika-Prophylaxe nach Splenektomie in Abhängigkeit vom Alter. (Eber und Andres 2016)

Alter bei Splenektomie	Mindestdauer AB-Prophylaxe
<6 Jahre	6 Jahre
6–10 Jahre	4 Jahre
>10 Jahre	3 Jahre

Da das Risiko für schwere PSI lebenslang persistiert, sollte sowohl während als auch nach Ende der Chemoprophylaxe bei allen hochfieberhaften Infektionen lebenslang eine kalkulierte antibiotische Therapie, z. B. mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Cephalosporinen der 2. oder 3. Generation, erfolgen.

Insbesondere für Fernreisen und Ähnliches ist das Mitführen solcher Medikamente in der Reiseapotheke empfehlenswert.

Die Chemoprophylaxe könnte bei Patienten nach subtotaler Splenektomie unter bestimmten Bedingungen (Nachwachsen der gut durchbluteten Restmilz, vollständiger Impfstatus) höchstwahrscheinlich deutlich verkürzt oder gar ganz unterlassen werden. Mangels unterstützender Daten lässt sich dies jedoch nicht als allgemeine Empfehlung darstellen. Einzelne Kliniken wählen ein pragmatisches Vorgehen mit einer 1–2 Jahre dauernden Prophylaxe.

Akute Milz- und Portalvenenthrombose

Das Risiko für das Auftreten einer akuten Milz- und Portalvenenthrombose (MPVT) nach Splenektomie scheint unabhängig von dem operativen Zugangsweg (laparoskopisch versus offen) und von klassischen Thrombophilie-Risikofaktoren zu sein (Iolascon et al. 2017). Eine Rolle spielt die präoperative Milzgröße, v. a. aber die Grundkrankheit. So wurde in einem systematischen Review mit Metaanalyse publizierter Studien bei keinem Patienten nach Splenektomie aufgrund eines Traumas, bei nur 1,7 % der Patienten mit einer Immunthrombozytopenie, aber bei 12,3 % der Patienten mit Splenektomie aufgrund einer hämolytischen Erkrankung eine MPVT diagnostiziert (Krauth et al. 2008). Der mediane Zeitpunkt einer asymptomatischen MPVT liegt bei 6 Tagen (3–11 Tage) nach Operation, sodass empfohlen wird, etwa 1 Woche nach der Operation eine sonografische Untersuchung zum Ausschluss einer MPVT vorzunehmen (Iolascon et al. 2017).

Die meisten Patienten sprechen auf eine klassische antikoagulatorische Therapie an. Empfehlungen zur spezifischen antithrombotischen Prophylaxe zur Vermeidung einer MPVT gibt es nicht. Eine entsprechende randomisierte Studie wurde wegen der Seltenheit thrombotischer Ereignisse vorzeitig beendet.

Spätere thromboembolische Ereignisse und pulmonale Hypertension

Eine Vielzahl von Studien belegt insgesamt über alle Diagnosen für splenektomierte Patienten eine Erhöhung des Risikos für venöse thromboembolische Ereignisse sowie für Lungenembolien auf etwa das 3-Fache gegenüber nicht splenektomierten Personen. Das Risiko für arterielle Ereignisse (Myokardinfarkt, KHK, Schlaganfall) ist gemäß einzelner Studien gar nicht, gemäß anderer in unterschiedlichem Ausmaß meist auf das 2- bis 3-Fache (bis zu 7,2-fach) erhöht (Kristinsson et al. 2014; Schilling et al. 2008; Thomsen et al. 2010). Dabei besteht eine Abhängigkeit des Risikos von der zugrunde liegenden Diagnose. Insgesamt besteht das höchste Risiko für thromboembolische Komplikationen nach früherer Splenektomie bei Patienten, bei denen die Splenektomie aufgrund maligner Erkrankungen oder hämolytischer Anämien erfolgte.

Patienten nach Splenektomie aufgrund hämolytischer Anämien, insbesondere Patienten mit Thalassaemia intermedia, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertension (PAH) (Taher und Tyan 2014; Taher et al. 2010).

In der Pathogenese spielen neben erhöhter Thrombozytenzahl und verstärkter Thrombozytenaktivierung v. a. der reduzierte Abbau geschädigter, prothrombogener Erythrozyten sowie die fortgesetzte intravasale Hämolyse eine zentrale Rolle.

Zu den thromboembolischen Komplikationen und dem Risiko für eine PAH bei partieller oder subtotaler Splenektomie gibt es keine ausreichenden Langzeitdaten.

Andere Komplikationen

In einer großen Studie, in der >8000 splenektomierte US-Veteranen (medianes Alter bei Splenektomie 53 Jahre) für bis zu 27 Jahre postoperativ nachverfolgt wurden, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das spätere Auftreten maligner Erkrankungen insgesamt (RR=1,51, CI 1,42–1,60), insbesondere aber für hämatologische Neoplasien (für Leukämien RR = 5,2, CI 4,23–6,39) (Kristinsson et al. 2014). Inwiefern solche Daten auf pädiatrische Patienten mit Splenektomie aufgrund hämatologischer Erkrankungen übertragen werden können, ist sicher diskutabel. Zumindest aber bestätigen sie, dass eine Splenektomie einen wesentlichen Eingriff mit potenziellen Folgen jenseits der akuten, operationsassoziierten Risiken darstellt.

Chirurgische Vorgehensweise bei hämatologischen Erkrankungen – allgemeine Aspekte

Laparotomie versus Laparoskopie

In aktuellen Empfehlungen der Europäischen Hämatologischen Fachgesellschaft EHA wird für normal große und leicht vergrößerte Milzen die laparoskopische Splenektomie als Goldstandard bezeichnet, da sie weniger traumatisch, mit weniger Komplikationen assoziiert und kosmetisch besser sei, einen kürzeren stationären Aufenthalt erforderlich machen und insgesamt geringere Kosten verursachen würde (Iolascon et al. 2017). In der Hand erfahrener Chirurgen würde dies auch für große und sehr große Milzen gelten, wenngleich für diese längere Operationszeiten und längere stationäre Aufenthalte eingeplant werden müssten. Ein Vorteil der Laparotomie läge hingegen in der besseren Möglichkeit der Detektion von Nebenmilzen und deren Entfernung.

Vollständige versus partielle/subtotale Splenektomie

Zur Reduktion des Risikos postoperativer Komplikationen, insbesondere die PSI, aber auch thromboembolische Komplikationen und die pulmonale-arterielle Hypertension betreffend, sind in der letzten Jahren v. a. bei der hereditären Sphärozytose zunehmend partielle und subtotale Splenektomien durchgeführt worden, und zwar insbesondere, aber nicht nur, bei sehr jungen Patienten (<6 Jahre) (Iolascon et al. 2017). Dabei wurden bisher überwiegend Daten zu offenen chirurgischen Verfahren publiziert, in geringerem Maß auch für laparoskopische Operationen. Zu näheren Angaben sei auf die nachfolgenden Kapitel zu speziellen Krankheitsbildern verwiesen.

Spezielle hämatologische Krankheitsbilder

Hereditäre Sphärozytose

Die hereditäre Sphärozytose (HS) ist die häufigste angeborene hämolytische Anämie in Mitteleuropa, mit einer Prävalenz von 1:2000 bis 1:5000 (Eber und Andres 2016; Eber und Lux 2004). Ursache der HS sind Mutationen in Genen, die für Proteine kodieren, die für die Verankerung der Erythrozytenmembran mit dem Zytoskelett verantwortlich sind (Ankyrin [etwa 50 % der Fälle], Bande-3-Protein oder α-/β-Spektrin [je etwa 20 %], in selteneren Fällen Protein 4.2). 90 % der Fälle sind durch autosomal-dominante Mutationen verursacht, davon etwa ein Drittel durch Neumutationen, die anderen folgen einer klassischen Vererbung. Etwa 10 % sind durch rezessive Mutationen verursacht und meist mit schwereren Verläufen assoziiert. Die genannten Veränderungen führen zu einer verminderten Verformbarkeit und einem vorzeitigen Abbau der Erythrozyten in der Milz.

Die klinischen Folgen sind eine hämolytische Anämie und Hyperbilirubinämie (mit/ohne Cholelithiasis) unterschiedlichen Schweregrades (Tab. 2), wobei letztere v. a. durch die zusätzliche Präsenz eines Morbus Gilbert-Meulengracht in ihrer Ausprägung modifiziert werden kann.

Tab. 2

Schweregrade der hereditären Sphärozytose und Indikationen zur Splenektomie. (Aus: Eber und Andres 2016)

Parameter	Leichte HS	Mittelschwere HS	Schwere HS	Sehr schwere HS
Hämoglobin (g/dl)	11,0–15,0	8,0–11,0	6,0–9,0	<6,0
Retikulozyten (%)	1,5–6	≥6	≥10 (meist >15)	≥10
Bilirubin (mg/dl)	1–2	≥2	>2–3	≥3
Transfusionen	Nie (kaum)	Kaum	≥3 jenseits des NG-Alters	Regelmäßig
Indikation zur Splenektomie	Sehr selten	Mehrere hämolytische Krisen Leistungsminderung Großer Milztumor mit Beschwerden u./o. Hypersplenismus Symptomatische Cholelithiasis, belastender Ikterus	In der Regel indiziert Vollständige Splenektomie erst ab >6 Jahre	Immer indiziert. Vollständige Splenektomie erst ab >6 Jahre

Da der Abbau der Erythrozyten bei der HS ganz überwiegend in der Milz stattfindet, sind durch eine Splenektomie sämtliche unmittelbaren klinischen Folgen der HS behandelbar.

Auch bei Patienten mit HS sind nach Splenektomie das Infektionsrisiko sowie das Risiko für arterielle und venöse thromboembolische Komplikationen erhöht (Eber und Lux 2004; Schilling et al. 2008). Vor diesem Hintergrund ergibt sich zum einen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Indikationsstellung, zum anderen die Frage nach dem Stellenwert der partiellen oder subtotalen Splenektomie bei der HS.

Die Indikation zur Splenektomie ist bei allen schweren und sehr schweren Verlaufsformen gegeben (Tab. 2), wobei eine vollständige Splenektomie erst ab dem Alter von 6 Jahren vorgenommen werden sollte (Eber und Andres 2016; Iolascon et al. 2017). Bei mittelschweren Verlaufsformen wird eine individuelle Entscheidung in Abhängigkeit vom Schweregrad der Anämie, der Häufigkeit von hämolytischen Krisen, der Milzgröße und damit verbundenen sowie anderen Symptomen getroffen. Eine milde Sphärozytose erfordert in der Regel keine Splenektomie (Eber und Andres 2016; Iolascon et al. 2017).

Umstritten ist die Frage, ob bei Notwendigkeit einer Cholezystektomie eine parallele Splenektomie vorgenommen werden sollte. Diese Frage wird von allen Autoren einschließlich derer der jüngsten EHA-Empfehlung für die Fälle bejaht, in denen auch die Schwere der HS ansonsten eine Indikation für eine Splenektomie darstellen würde (Eber und Andres 2016; Iolascon et al. 2017). Verschiedene Autoren sehen die Indikation der parallelen Splenektomie aus Sorge vor späteren Gallengangsteinen auch unabhängig vom Schweregrad der HS, wenn zu erwarten ist, dass die Hyperbilirubinämie durch die Operation deutlich reduziert werden kann, wozu verständlicherweise ein gewisser Grad an Basis-Hämolyse vorliegen muss (Bolton-Maggs et al. 2004; Marchetti et al. 1998). Insgesamt wird diese Frage wegen des potenziellen Komplikationsrisikos aber kontrovers diskutiert und letztlich eine individuell fallbasierte Entscheidung empfohlen (Alizai et al. 2010; Davies et al. 2011; Iolascon et al. 2017). Ein Argument für diese Position kann die Tatsache darstellen, dass in solchen Fällen häufig eine Cholezystotomie an die Stelle der Gallenblasenentfernung treten kann. Die Entscheidung für die gleichzeitige Durchführung beider Eingriffe fällt vermutlich leichter, wenn anstelle der vollständigen Splenektomie eine partielle oder subtotale Splenektomie tritt. Auch für Patienten mit mittelschwerer HS wird man sich in diesem Fall leichter zu einer Operation entscheiden können.

Tatsächlich zeigen Daten bei HS, dass der angestrebte teilweise Erhalt der Milzfunktion bei der subtotalen Splenektomie gelingt (Bader-Meunier et al. 2001; Pincez et al. 2016). Auch die Daten zur Effektivität bezüglich der Behandlung der Grunderkrankung sind durchaus vielversprechend, wenngleich die postoperativen Veränderungen von Hämoglobingehalt (Anstieg) und Retikulozytenzahl (Abfall) bei der vollständigen Splenektomie etwas ausgeprägter sind (Guizzetti 2016). In einer unlängst veröffentlichten Langzeitstudie zu insgesamt 79 HS-Patienten wurde allerdings gesehen, dass von den Patienten, die aufgrund einer schweren oder sehr schweren HS schon im Alter von <5 Jahren operiert wurden, im späteren Verlauf fast die Hälfte eine zweite Operation in Form einer vollständigen Splenektomie benötigte (Pincez et al. 2016). Die EHA-Arbeitsgruppe hat sich daher entschieden, bei dem gegenwärtigen Stand der Daten keine Präferenz für die partielle oder subtotale Splenektomie auszusprechen – abgesehen davon, dass vor dem Alter von 6 Jahren ausschließlich letztere zum Einsatz kommen sollte (Iolascon et al. 2017).

Im Gegensatz dazu befürworten die Autoren der deutschen Leitlinie zur HS eher eine Vorgehensweise mit einem Verfahren zur subtotalen Splenektomie (Eber und Andres 2016).

Auch die Tatsache, dass viele Operationen bei Patienten mit eher mittelschwerer HS erfolgen, für die in o. g. Langzeitstudie eine Re-Operationsrate von nur 8 % angegeben wurde (Guizzetti 2016), spricht für den primären Einsatz der subtotalen Splenektomie bei Patienten mit HS. Es muss angestrebt werden, einen möglichst kleinen Milzrest zu belassen (in der Regel <10 % der Ausgangsmilz) (Stoehr et al. 2006). Bei der von den federführenden Autoren der deutschen Leitlinie besonders favorisierten nahezu totalen Splenektomie, für die sehr gute Ergebnisse publiziert wurden, werden in der Regel nur 10 ml Milzrest belassen.

Die Entscheidung für eine vollständige oder für eine subtotale Splenektomie sollte nach vorheriger sorgfältiger Abwägung von Indikation und Risiken im Konsens unter Beteiligung der Familie, des Kinderhämatologen und des Kinderchirurgen getroffen werden. Klar indiziert ist die subtotale Splenektomie

bei Patienten <6 Jahre,
bei Vorliegen eines zusätzlichen Immundefekts oder
bei zu erwartenden Problemen mit der Infektionsprophylaxe (Compliance!).

Begrenzt sind leider derzeit noch die Daten zur laparoskopischen Durchführung einer subtotalen Splenektomie, die theoretisch die oben erwähnten Vorteile der Laparoskopie mit denen der subtotalen Operation verbinden kann, allerdings sicher nur in der Hand des erfahrenen Operateurs (Rogulski et al. 2016; Slater et al. 2010).

Thalassämien

Ursachen und Einteilung

Thalassämien bilden eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, bei denen die Hämoglobinbildung aufgrund einer quantitativen Störung der Synthese einer oder mehrerer Globinketten gestört ist. In Abhängigkeit von den involvierten Globingenen wird die Erkrankung als α- oder β-Thalassämie bezeichnet (Cario und Kohne 2016).

α-Thalassämie

Den α-Thalassämien liegen Defekte der α-Globinsynthese zugrunde. Sie kommen in hoher Frequenz in subtropischen Malaria-Endemiegebieten Asiens, des Nahen und Mittleren Ostens und Afrikas vor, weniger häufig im Mittelmeerraum (Cario und Kohne 2016; Harteveld und Higgs 2010; Piel und Weatherall 2014).

Klinische Erscheinungsformen der α-Thalassämie sind in Abhängigkeit von der Zahl der verbleibenden funktionierenden α-Globingene (Piel und Weatherall 2014):

α-Thalassaemia minima (asymptomatisch): Genetisch – α/αα
α-Thalassaemia minor: Genetisch – α/– α oder – –/αα
HbH-Krankheit: Genetisch – –/– α
Hb-Bart‘s Hydrops-fetalis-Syndrom: Genetisch: – –/– –

Die α-Thalassaemia minima und minor sind klinisch inapparent oder leicht ausgeprägt. Sie erfordern keine Intervention.

Die HbH-Krankheit ist schon im Neugeborenenalter durch eine relevante hämolytische Anämie gekennzeichnet. Die spätere klinische Präsentation ist variabel. Während einige Patienten gut an die leichte bis moderate Anämie adaptiert sind, weisen andere eine deutliche Beeinträchtigung ihres Allgemeinbefindens auf. Die Lebenserwartung ist normal. Hämolytische oder aplastische Krisen entstehen durch virale Infekte und oxidative Noxen. Komplikationen meist jenseits des Kindesalters sind kardiale Probleme, Gallensteine und Ulcera cruris. Regelmäßige Transfusionen erfolgen bei schwerem Verlauf und Symptomen (Gedeihstörung), v. a. im Kindesalter, sind insgesamt aber eher selten erforderlich.

Die Indikation zu einer Splenektomie bei HbH-Krankheit ergibt sich bei ausgeprägter Splenomegalie mit dadurch verursachten klinischen Symptomen (Schmerzen, Völlegefühl etc.) oder Hypersplenismus (Cario und Kohne 2016).

Bei regelmäßig transfundierten Patienten kann sich bei erheblicher Zunahme der Transfusionsfrequenz oder bei Problemen, eine adäquate Transfusionstherapie oder eine geeignete Eiseneliminationstherapie zu gewährleisten, ebenfalls die Indikation zu einer Splenektomie ergeben. Insgesamt wird der Eingriff bei Patienten mit α-Thalassaemie selten durchgeführt, sodass es hierzu keine systematischen Daten gibt.

Patienten mit Hb Bart’s/Hydrops fetalis können nur leben, wenn bereits intrauterin eine regelmäßige Transfusionstherapie begonnen und dann lebenslang fortgeführt wird (bzw. alternativ spätere Stammzelltransplantation) (Piel und Weatherall 2014). In diesem Fall erfolgt die Behandlung ähnlich wie bei der β-Thalassaemia major, einschließlich etwaiger Indikationen zur Splenektomie (s. unten).

β-Thalassämie

Die β-Thalassämien zählen zu den häufigsten monogen vererbten Erkrankungen weltweit. Ihnen liegt eine quantitative Störung der β-Globinsynthese zugrunde. Neben den Mittelmeerländern (v. a. Italien, Griechenland, Türkei, Albanien) kommen die β-Thalassämien aber auch in Staaten des Nahen und Mittleren Ostens (z. B. Iran, Irak, Afghanistan) sowie des indischen Subkontinents und in einzelnen afrikanischen Ländern in hoher Frequenz vor (Cario und Kohne 2016; Rund und Rachmilewitz 2005).

Klinische Erscheinungsformen der β-Thalassämie sind:

Thalassaemia minor = heterozygote β-Thalassämie („Träger“)
Thalassaemia intermedia = meist homozygote oder compound-heterozygote β-Thalassämie mit Abmilderung der für die Thalassaemia major typischen Symptome durch zusätzliche genetische Faktoren; selten dominant heterozygote β-Thalassämie.
Thalassaemia major = in der Regel homozygote oder gemischt-heterozygote β-Thalassämie mit Transfusionsabhängigkeit

Im Gegensatz zur α-Thalassämie spielt bei der β-Thalassämie eine ineffektive Erythropoese die entscheidende Rolle in der Pathogenese. Diese erklärt u. a. sowohl die Knochenmarkraumerweiterungen und Knochenschäden bei inadäquat oder nicht behandelten Patienten mit Thlassaemia intermedia und major als auch die extramedulläre Hämatopoese bei diesen Patienten, die erheblich zur Entstehung der Splenomegalie bei Patienten mit β-Thalassaemia intermedia und major beiträgt, und ggf. auch zu paravertebralen und anderen extramedullären Hämatopoeseherden führen kann (Rund und Rachmilewitz 2005).

Patienten mit β-Thalassaemia minor sind meist klinisch unauffällig und benötigen keine Intervention.

In der Therapie der Thalassaemia intermedia spielte in der Vergangenheit die Splenektomie eine zentrale Rolle, weil es damit möglich war, einen Hb-Anstieg um 1–2 g/dl zu erreichen und damit häufig den Beginn einer regelmäßigen Transfusionstherapie zu vermeiden oder hinauszuzögern (Taher et al. 2010, 2013). Dies hatte eine gewisse Berechtigung vor dem Hintergrund einer schwierigen Versorgung der Patienten mit ausreichend sicheren Blutprodukten in vielen der Länder mit hoher Patientenzahl, aber auch aufgrund von Schwierigkeiten, bei diesen Patienten eine adäquate Eisenelimination zu gewährleisten. Patienten mit Thalassaemia intermedia haben aber nach Splenektomie im Vergleich zu nicht splenektomierten Patienten ein sehr deutlich höheres Risiko für das Auftreten venöser thromboembolischer Ereignisse (ca. 5-fach), einer pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) (ca. 4-fach), Unterschenkelgeschwüren (ca. 4-fach) und stummer ZNS-Infarkte (Taher und Tyan 2014; Taher et al. 2010). Auch Komplikationen der durch die verstärkte Eisenresorption bei exzessiv gesteigerter Erythropoese verursachten, sekundären Hämochromatose (Hypothyreose, Hypogonadismus, Kardiomyopathie) sind bei diesen Patienten häufiger als bei nicht splenektomierten (Taher et al. 2010).

Aus den beschriebenen Gründen ist eine Splenektomie bei Patienten mit Thalassaemia intermedia nur gerechtfertigt bei symptomatischer Milzvergrößerung, Hypersplenismus, massivem Rupturrisiko (Milzlänge >20 cm) und Problemen, eine adäquate Transfusionstherapie und/oder eine geeignete Eiseneliminationstherapie zu gewährleisten (Cario und Kohne 2016; Taher et al. 2011, 2013)

Die Thalassemia International Federation (TIF) empfiehlt in ihren Leitlinien 2013 ein laparoskopisches Vorgehen (Taher et al. 2013). Vereinzelt wurden partielle Splenektomien bei Thalassaemia intermedia berichtet, deren Stellenwert noch nicht gut eingeschätzt werden kann. In den TIF-Leitlinien wird für Patienten mit Thalassaemia intermedia empfohlen, nach Splenektomie bei Thrombozytenzahlen >500 G/l eine ASS-Prophylaxe zu erwägen (Taher et al. 2013).

Die Therapie der β-Thalassaemia major erfolgt durch regelmäßige Transfusionen in meist 3- bis 4-wöchentlichen Abständen mit dem Ziel der Aufrechterhaltung eines Basis-Hb-Gehalts von 9–10 g/dl, um damit eine weitgehende Suppression der Eigenerythropoese zu erreichen. Kombiniert wird dies mit einer Eiseneliminationstherapie, um eine sekundäre Hämochromatose mit dadurch verursachten Komplikationen zu vermeiden (Cappellini et al. 2014; Cario und Kohne 2016).

Eine generelle Indikation zur Splenektomie bei Thalassaemia major besteht nicht. Eine klare Indikation besteht bei Patienten mit symptomatischer Milzvergrößerung (ohne Regredienz unter regelrechter Transfusionstherapie) oder Hypersplenismus (Cappellini et al. 2014; Cario und Kohne 2016).

Auch in aktuellen Leitlinien (u. a. TIF 2014) wird noch empfohlen, bei Anstieg der jährlichen Transfusionsmenge >200 g Ery/kg KG/Jahr (oder 300 ml/kg KG/Jahr EK mit Hämatokrit 60 %) eine Splenektomie vorzunehmen, weil damit nachweislich eine Reduktion der jährlichen Transfusionsmenge um bis zu 30 % möglich ist (Cappellini et al. 2014; Cario und Kohne 2016). Patienten mit Thalassaemia major weisen aber ebenfalls – wenn auch nicht in gleichem Maß wie Patienten mit Thalassaemia intermedia – nach Splenektomie ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen und eine PAH auf (Morris und Vichinsky 2010). Außerdem scheint es bei splenektomierten Patienten eine höhere Rate an Hämochromatose-assoziierten Komplikationen einschließlich der Kardiomyopathie zu geben (Aydinok et al. 2011). Daher sollte der Anstieg der Transfusionsmenge, der ggf. eine Indikation für die Splenektomie darstellen könnte, dahingehend bewertet werden, ob er durch eine entsprechende Anpassung der Eiseneliminationstherapie kompensiert werden könnte. Alternativ käme auch hier die Durchführung einer subtotalen Splenektomie in Betracht, für die die Datenlage hinsichtlich ihrer Effektivität bislang nicht ausreichend ist, um daraus eine allgemeine Empfehlung ableiten zu können.

Sichelzellkrankheit

Die Sichelzellkrankheit ist eine der häufigsten monogenen Erkrankungen weltweit, die ursprünglich v. a. Zentral- und Westafrika, im Nahen Osten, Teilen Indiens sowie regional in verschiedenen Mittelmeerstaaten vorkam. Namensgebend ist die typische Form von Erythrozyten im Blutausstrich. Der Sichelzellkrankheit liegt eine qualitative Störung der β-Globinsynthese zugrunde. Diese führt primär zur Hämolyse. Im Mittelpunkt des Krankheitsbildes stehen jedoch klinische Komplikationen aufgrund von Gefäßverschlusskrisen im Sinne einer komplexen Multiorganerkrankung (Lobitz et al. 2014; Stuart und Nagel 2004).

Eine Sichelzellkrankheit entsteht bei Homozygotie für HbS aufgrund einer Punktmutation mit Aminosäureaustausch an Position 6 des β-Globingens (HBB p.Gln6Val) oder bei

Compound-Heterozygotie für HbS und einer β-thalassämischen Mutation auf dem 2. Allel. Unterscheidung HbS/β⁰-Thalassämie und HbS/β⁺-Thalassämie klinisch relevant.
Compound-Heterozygotie für HbS und HbC (HbSC).
Seltener ist die Kombination von HbS mit anderen Hb-Varianten (z. B. HbSD, HbSO^arab, HbS/Lepore).

Im Zentrum der Pathophysiologie steht die Polymerisation des HbS nach Deoxygenierung, die prinzipiell nach Re-Oxygenierung in der Lunge reversibel ist, aber zu einer Verkürzung der Erythrozytenlebenszeit führt (Stuart und Nagel 2004). Eine Verstärkung des Prozesses bei prolongierter Deoxygenierung (Vasokonstriktion, Viskositätsveränderungen bei Kälte, Dehydratation, Sauerstoffmangel, Inflammation) führt zu Gefäßverschlüssen und Infarkten in verschiedenen Organen (ZNS, Knochenmark, Niere, Lunge) mit konsekutiven Ischämie-/Reperfusionsschäden. Auch die Milz ist von rezidivierenden Infarkten betroffen, die bei Patienten mit Sichelzellkrankheit bei Homozygotie für HbS oder HbS/β⁰-Thalassämie im Verlauf der ersten 10 Lebensjahre in der Regel zur Autosplenektomie fähren. Hintergrund für die Empfindlichkeit des Milzgewebes ist wahrscheinlich der besondere anatomische Aufbau mit sehr langsamer Zirkulation, niedrigem pH und einem hohen pro-oxidativen Milieu.

Diese tragen auch zu einer typischen Komplikation der Sichelzellkrankheit bei: der Milzsequestrationskrise (Brousse et al. 2014). Dabei kommt es zum plötzlichen Versacken der Erythrozyten in den Sinus der Milz, ohne dass damit eine massive Hämolyse einhergeht. Eine zügige, aber aufgrund eines dadurch eingeleiteten Rückverteilungsprozesses unbedingt vorsichtig vorzunehmende Transfusion und Volumenersatztherapie ist lebensrettend.

Die meisten Leitlinien empfehlen nach spätestens zwei Milzsequestrationskrisen die Durchführung einer Splenektomie (Iolascon et al. 2017; Lobitz et al. 2014).

Da insbesondere sehr junge Patienten von Milzsequestrationskrisen betroffen sind (fast immer <6 Jahre), stellt sich natürlich die Frage nach Alternativen. Erste positive Erfahrungen mit partieller Splenektomie wurden publiziert (Englum et al. 2016; Mouttalib et al. 2012). Für sehr junge Patienten (<2 Jahre) soll bis zur Vollendung des 2. Lebensjahrs ein regelmäßiges Transfusionsprogramm mit dem Ziel einer HbS-Kontrolle (<30 %) erwogen werden.

Andere Indikationen für eine Splenektomie bei Patienten mit Sichelzellkrankheit sind

ein klassischer Hypersplenismus,
eine eher chronisch rekurrierende Milzsequestration (häufig mit einem Hypersplenismus einhergehend) oder
eine symptomatische massive Milzvergrößerung (Lobitz et al. 2014).

Eine positive Beeinflussung des Langzeitverlaufs, z. B. über eine Hämatokritanhebung, ist jenseits dieser Indikationen nicht gegeben.

Da im natürlichen Krankheitsverlauf bei Sichelzellkrankheit sehr häufig eine Autosplenektomie zu sehen ist, lassen sich zusätzliche Langzeiteffekte der Splenektomie z. B. bzgl. des Thromboembolie-Risikos oder des Risikos für eine PAH schlecht bewerten.

Andere seltene Anämien

Erythrozytenmembrandefekte

Hereditäre Elliptozytose

Bei dieser Erkrankung, der ähnliche Defekte wie der HS zugrunde liegen, weist nur ein geringer Teil der Betroffenen überhaupt eine signifikante Hämolyse auf. Eine subtotale oder vollständige Splenektomie ist nur in sehr seltenen Einzelfällen einer mittelschweren oder schweren Elliptozytose angezeigt (Eber 2006).

Hereditäre Stomatozytose

Die „überhydratisierte“ (overhydrated) Stomatozytose ist extrem selten (20 Fälle weltweit, Gendefekte in SLC4A1, RHAG, GLUT1). Häufiger (Inzidenz 1:50.000) ist die „dehydratisierte“ (dehydrated) Stomatozytose (= „Xerozytose“, Gendefekte in KCNN4 und PIEZO1) (Andolfo et al. 2016; Iolascon et al. 2017). Dabei handelt es sich um dominant vererbte Krankheitsbilder, bei denen der Kationenaustausch über die Erythrozytenmembran gestört ist, wodurch es zu intrazellulären Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen kommt, mit der Folge einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit bei chronischer Hämolyse, Hyperbilirubinämie, sowie in vielen Fällen zu einer bislang pathophysiologisch insbesondere hinsichtlich ihrer Ausprägung nicht gut verstandenen sekundären Hämochromatose.

Cave: Eine Splenektomie ist kontraindiziert, weil sie bei „überhydratisierter“ Stomatozytose nur partiell effektiv, bei „dehydratisierter“ Stomatozytose ineffektiv ist, v. a. aber, weil bei beiden Patientengruppen häufig schwere, teils fatale, thromboembolische Komplikationen auftraten (Stewart et al. 1996).

Sollte ein Patient mit Stomatozytose „versehentlich“ aufgrund einer Fehldiagnose z. B. einer HS splenektomiert worden sein, so wird eine lebenslange Antikoagulation empfohlen.

Erythrozytenenzymdefekte

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Dieser weltweit häufigste Defekt der Enzyms Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, eine der häufigsten monogenen Erkrankungen überhaupt, ist X-chromosomal vererbt und führt über einen Defekt in der Glykolyse v. a. zu einem Mangel an NADPH als wichtigstem Faktor zur Überwindung intrazellulären oxidativen Stresses (Cappellini und Fiorelli 2008). In den meisten Fällen führt dies bei Exposition gegenüber Auslösern eines solchen oxidativen Stresses (Infektionen, Medikamente, Favabohnen u. a.) zu schubweisen, teils lebensbedrohlichen hämolytischen Krisen („Favismus“), nicht aber zu einer chronischen Anämie. In den sehr seltenen Fällen, in denen spezifische, seltene Mutationen des G6PDH-Gens zu einer sog. kongenitalen nichtsphärozytären hämolytischen Anämie (CNSHA) führen, kann eine Splenektomie hilfreich sein. Dies zeigte u. a. eine Studie mit 9 Patienten, von denen 7 auf eine Splenektomie ansprachen und transfusionsunabhängig wurden (Hamilton et al. 2004). Eine Splenektomie sollte daher bei CNSHA aufgrund G6PD-Mangel, auch entsprechend der Empfehlungen der EHA-Arbeitsgruppe, erwogen werden (Iolascon et al. 2017). Dies gilt auch, wie bei den o. g. Erkrankungen, bei symptomatischer Splenomegalie und Hypersplenismus.

Pyruvatkinasemangel

Der Pyruvatkinasemangel ist mit einer Inzidenz von 1:20.000 sehr selten, dennoch der häufigste Glykolysedefekt, der aufgrund intrazellulären ATP-Mangels (=Energiemangel) zu einer CNSHA führt (Beutler und Gelbart 2000). Der Schweregrad ist wie bei der HS variabel, wobei ein signifikanter Anteil der Patienten regelmäßige Transfusionen benötigt (Zanella et al. 2005). Eine Indikation zur Splenektomie wird v. a. für Patienten mit häufigem Transfusionsbedarf gesehen, kann aber auch bei Patienten mit niedrigem Transfusionsbedarf erwogen werden, bei denen sie in einzelnen Fällen zur Transfusionsfreiheit führen kann (Iolascon et al. 2017). Eine sichere Vorhersage der Wirksamkeit ist nicht möglich, ggf. können Erfahrungen bei anderen betroffenen Familienangehörigen als Entscheidungshilfe dienen. Im Gegensatz zur HS persistiert aber auch nach Splenektomie eine ausgeprägte Hämolyse mit Retikulozytose und einer Hyperbilirubinämie, die u. a. anhaltend das Risiko der Gallensteinbildung birgt. Es wird deswegen empfohlen, im Fall einer Splenektomie parallel eine Cholezystektomie vorzunehmen (Iolascon et al. 2017). Insgesamt bleiben mehr als die Hälfte der splenektomierten Patienten transfusionsabhängig, bei den anderen persistiert eine mäßige, teils schwere Anämie, sodass die Splenektomie insgesamt bei PK-Mangel deutlich ineffektiver als bei der HS zu erachten ist. Aus den genannten Gründen erscheint eine partielle oder subtotale Splenektomie in der Regel nicht sinnvoll.

Perspektivisch werden sicher mehr Patienten mit schwerem PK-Mangel einer gegenwärtig in Zulassungsstudien erprobten Therapie mit einem neuartigen Enzymaktivator (AG-348) zugeführt werden (Kung et al. 2017). Es muss abgewartet werden, inwiefern bei diesen Patienten perspektivisch ggf. eine zusätzliche Behandlung durch vollständige oder partielle Splenektomie sinnvoll sein kann.

Pyrimidin-5‘-Nukleotidase-Mangel

Dabei handelt es sich um eine bzgl. der Häufigkeit sicher unterschätzte Ursache einer chronischen Hämolyse, die aber selten so schwer ist, dass häufige Transfusionen notwendig sind. Daten zu Effektivität und Sicherheit einer Splenektomie sind zu spärlich, um daraus Schlussfolgerungen ableiten zu können (Iolascon et al. 2017).

Kongenitale dyserythropoietische Anämien

Bei den kongenitalen dyserythropoietischen Anämien (CDA) handelt es sich um einer Gruppe sehr seltener Anämien, die durch eine ineffektive Erythropoese mit resorptiv bedingter sekundärer Hämochromatose, Hämolyse und typischen, ausgeprägten zytopathologischen Veränderungen im Knochenmark charakterisiert sind (Iolascon et al. 2013). Am häufigsten ist die CDA II, verursacht durch Veränderungen in SEC23B, gefolgt von der CDA I (Mutationen in CDAN1). Die CDA III (Mutationen in KIF23) und andere, z. B. durch Veränderungen in KLF1 oder GATA1 verursacht, sind hingegen extrem selten.

Bei der CDA I gibt es beschränkte Erfahrungen mit einer Splenektomie, die insgesamt in Bezug auf Effektivität und Risiken nicht sehr überzeugen, sodass die EHA-Arbeitsgruppe hierzu keine Empfehlungen ausspricht (Iolascon et al. 2017). Eine Splenektomie kann im Fall einer symptomatischen Splenomegalie oder eines Hypersplenismus erwogen werden, oder aber in sehr seltenen Einzelfällen einer schweren Anämie ohne Ansprechen auf Interferon-α, das eine mögliche Therapieoption bei CDA I darstellt.

Die genannten Symptome stellen auch bei der CDA II eine mögliche Splenektomieindikation dar. Es gibt aber auch zumindest 2 Fallserien mit insgesamt 63 aufgrund einer ausgeprägten Anämie splenektomierten Patienten mit einem moderaten Ansprechen, ohne dass relevante thromboembolische Spätkomplikationen aufgetreten wären (Heimpel et al. 2003; Russo et al. 2014).

Bei CDA II mit erheblicher Anämie sollte eine Splenektomie erwogen werden (Iolascon et al. 2017).

Daten zur partiellen oder subtotalen Splenektomie bei CDA gibt es nicht.

Hämolytische Anämie aufgrund instabiler Hämoglobinvarianten

Es gibt eine sehr große Zahl jeweils extrem seltener genetischer Veränderungen der α-und β-Globingene, die zu instabilen Hb-Varianten mit chronischer Hämolyse führen (z. B. Hb Köln, Hb Mainz, Hb Madrid, Hb Perth, Hb Olmsted) (Williamson 1993). Eine Splenektomie sollte zurückhaltend betrachtet werden, da sie einerseits nur in Einzelfällen erfolgreich ist und andererseits bei einigen Patienten nach Splenektomie thromboembolische Komplikationen, einschließlich ZNS-Infarkt und PAH, beobachtet wurden (Iolascon et al. 2017). Man kann eine Splenektomie erwägen, wenn eine sehr schwere Anämie besteht, eine symptomatische Splenomegalie oder ein Hypersplenismus vorliegt. Daten zur partiellen oder subtotalen Splenektomie gibt es nicht.

Splenektomie bei erworbenen hämatologischen Erkrankungen

Die Splenektomie wird in verschiedenen Leitlinien und Übersichten als Therapieoption bei ansonsten therapierefraktären Patienten mit chronischer Autoimmunthrombopenie (ITP) und Autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) aufgeführt. Es muss aber festgestellt werden, dass diesbezüglich bereits in der Vergangenheit in der Pädiatrie ein deutlich restriktiverer Umgang als in der internistischen Hämatologie gepflegt wurde und dass inzwischen u. a. mit Rituximab und anderen Immunsuppressiva (für ITP und AIHA) sowie mit den Thrombopoietinrezeptor-Agonisten (für ITP) neue medikamentöse Therapieoptionen verfügbar sind (Cooper 2017; Hill et al. 2017; Miano 2016). Außerdem ist vor Erwägung einer Splenektomie bei einer Autoimmunzytopenie immer der Ausschluss eines lymphoproliferativen Syndroms mit Autoimmunität (ALPS) notwendig, da Patienten mit einer solchen Erkrankung ein extrem hohes Infektionsrisiko nach Splenektomie aufweisen (Rao 2015).

Insgesamt ist also eine sehr sorgfältige Abwägung von potenziellen Nutzen und Risiken einer Splenektomie in den seltenen Fällen erforderlich, in denen bei ITP oder AIHA trotz der genannten Punkte aufgrund der individuellen Besonderheiten des klinischen Verlaufs eine Splenektomie erwogen wird.

Literatur

Alizai NK, Richards EM, Stringer MD (2010) Is cholecystectomy really an indication for concomitant splenectomy in mild hereditary spherocytosis? Arch Dis Child 95:596–599CrossRefPubMed

Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A (2016) New insights on hereditary erythrocyte membrane defects. Haematologica 101:1284–1294CrossRefPubMedPubMedCentral

Aydinok Y, Bayraktaroglu S, Yildiz D, Alper H (2011) Myocardial iron loading in patients with thalassemia major in Turkey and the potential role of splenectomy in myocardial siderosis. J Pediatr Hematol Oncol 33:374–378CrossRefPubMed

Bader-Meunier B, Gauthier F, Archambaud F, Cynober T, Mielot F, Dommergues JP, Warszawski J, Mohandas N, Tchernia G (2001) Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy for management of hereditary spherocytosis. Blood 97:399–403CrossRefPubMed

Beutler E, Gelbart T (2000) Estimating the prevalence of pyruvate kinase deficiency from the gene frequency in the general white population. Blood 95:3585–3588PubMed

Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King MJ (2004) Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol 126:455–474CrossRefPubMed

Brousse V, Buffet P, Rees D (2014) The spleen and sickle cell disease: the sick(led) spleen. Br J Haematol 166:165–176CrossRefPubMed

Cappellini MD, Fiorelli G (2008) Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet 371:64–74CrossRefPubMed

Cappellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V (2014) Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia (TDT). Thalassemia International Federation, Nicosia

Cario H, Kohne E (2016) AWMF S1-Leitlinie: Thalassämien. AWMF online http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-017.html. Zugegriffen am 15.04.2018.

Cooper N (2017) State of the art – how I manage immune thrombocytopenia. Br J Haematol 177:39–54CrossRefPubMed

Davies JM, Lewis MP, Wimperis J, Rafi I, Ladhani S, Bolton-Maggs PH (2011) Review of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen: prepared on behalf of the British committee for standards in haematology by a working party of the haemato-oncology task force. Br J Haematol 155:308–317CrossRefPubMed

Deutsche Gesellschaft für Infektiologi (DGI) e.V. (2017) Asplenie-Net. Prävention bei Splenektomie und Asplenie. https://asplenie-net.org/

Eber S (2006) Angeborene Erythrozytenmembrandefekte. In: Gadener H, Gaedicke G, Niemeyer C (Hrsg) Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer Medizin Verlag, Heidelberg, S 123–138CrossRef

Eber S, Andres O (2016) S1-Leitlinie: Hereditäre Sphärozytose. AWMF online http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-087.html

Eber S, Lux SE (2004) Hereditary spherocytosis – defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol 41:118–141CrossRefPubMed

Engelhardt M, Eber S, Germing U, Heimpel H, Kern WV, Schmugge M (2013) Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder funktioneller Asplenie. Onkopedia Online https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praevention-von-infektionen-und-thrombosen-nach-splenektomie-oder-funktioneller-asplenie/@@view/html/index.html

Englum BR, Rothman J, Leonard S, Reiter A, Thornburg C, Brindle M, Wright N, Heeney MM, Jason Smithers C, Brown RL et al (2016) Hematologic outcomes after total splenectomy and partial splenectomy for congenital hemolytic anemia. J Pediatr Surg 51:122–127CrossRefPubMed

Guizzetti L (2016) Total versus partial splenectomy in pediatric hereditary spherocytosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Blood Cancer 63:1713–1722CrossRefPubMed

Hamilton JW, Jones FG, McMullin MF (2004) Glucose-6-phosphate dehydrogenase Guadalajara – a case of chronic non-spherocytic haemolytic anaemia responding to splenectomy and the role of splenectomy in this disorder. Hematology 9:307–309CrossRefPubMed

Harteveld CL, Higgs DR (2010) Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis 5:13CrossRefPubMedPubMedCentral

Heimpel H, Anselstetter V, Chrobak L, Denecke J, Einsiedler B, Gallmeier K, Griesshammer A, Marquardt T, Janka-Schaub G, Kron M et al (2003) Congenital dyserythropoietic anemia type II: epidemiology, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood 102:4576–4581CrossRefPubMed

Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A (2017) The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 176:395–411CrossRefPubMed

Iolascon A, Heimpel H, Wahlin A, Tamary H (2013) Congenital dyserythropoietic anemias: molecular insights and diagnostic approach. Blood 122:2162–2166CrossRefPubMedPubMedCentral

Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W, Corcione F, Garcon L, De Franceschi L, Pignata C, Graziadei G, Pospisilova D, Rees DC et al (2017) Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias. Haematologica 102:1304–1313CrossRefPubMedPubMedCentral

Krauth MT, Lechner K, Neugebauer EA, Pabinger I (2008) The postoperative splenic/portal vein thrombosis after splenectomy and its prevention – an unresolved issue. Haematologica 93:1227–1232CrossRefPubMed

Kristinsson SY, Gridley G, Hoover RN, Check D, Landgren O (2014) Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free American veterans: a cohort study with up to 27 years follow-up. Haematologica 99:392–398CrossRefPubMedPubMedCentral

Kung C, Hixon J, Kosinski PA, Cianchetta G, Histen G, Chen Y, Hill C, Gross S, Si Y, Johnson K et al (2017) AG-348 enhances pyruvate kinase activity in red blood cells from patients with pyruvate kinase deficiency. Blood 130:1347–1356CrossRefPubMedPubMedCentral

Lobitz S, Cario H, Grosse R, Jarisch A, Kulozik AE, Kunz J (2014) AWMF S2k-Leitlinie 025/016: Sichelzellkrankheit. AWMF online http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-016.html

Marchetti M, Quaglini S, Barosi G (1998) Prophylactic splenectomy and cholecystectomy in mild hereditary spherocytosis: analyzing the decision in different clinical scenarios. J Intern Med 244:217–226CrossRefPubMed

Miano M (2016) How I manage Evans syndrome and AIHA cases in children. Br J Haematol 172:524–534CrossRefPubMed

Morris CR, Vichinsky EP (2010) Pulmonary hypertension in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1202:205–213CrossRefPubMed

Mouttalib S, Rice HE, Snyder D, Levens JS, Reiter A, Soler P, Rothman JA, Thornburg CD (2012) Evaluation of partial and total splenectomy in children with sickle cell disease using an Internet-based registry. Pediatr Blood Cancer 59:100–104CrossRefPubMedPubMedCentral

Piel FB, Weatherall DJ (2014) The alpha-thalassemias. N Engl J Med 371:1908–1916CrossRefPubMed

Pincez T, Guitton C, Gauthier F, de Lambert G, Picard V, Feneant-Thibault M, Turhan A, Mohandas N, Tchernia G, Garcon L (2016) Long-term follow-up of subtotal splenectomy for hereditary spherocytosis: a single-center study. Blood 127:1616–1618CrossRefPubMedPubMedCentral

Rao VK (2015) Approaches to managing autoimmune cytopenias in novel immunological disorders with genetic underpinnings like autoimmune lymphoproliferative syndrome. Front Pediatr 3:65CrossRefPubMedPubMedCentral

Rogulski R, Adamowicz-Salach A, Matysiak M, Piotrowski D, Gogolewski M, Piotrowska A, Roik D, Kaminski A (2016) Laparoscopic splenectomy for hereditary spherocytosis-preliminary report. Eur J Haematol 96:637–642CrossRefPubMed

Rund D, Rachmilewitz E (2005) Beta-thalassemia. N Engl J Med 353:1135–1146CrossRefPubMed

Russo R, Gambale A, Langella C, Andolfo I, Unal S, Iolascon A (2014) Retrospective cohort study of 205 cases with congenital dyserythropoietic anemia type II: definition of clinical and molecular spectrum and identification of new diagnostic scores. Am J Hematol 89:E169–E175CrossRefPubMed

Schilling RF, Gangnon RE, Traver MI (2008) Delayed adverse vascular events after splenectomy in hereditary spherocytosis. J Thromb Haemost 6:1289–1295CrossRefPubMed

Slater BJ, Chan FP, Davis K, Dutta S (2010) Institutional experience with laparoscopic partial splenectomy for hereditary spherocytosis. J Pediatr Surg 45:1682–1686CrossRefPubMed

Stewart GW, Amess JA, Eber SW, Kingswood C, Lane PA, Smith BD, Mentzer WC (1996) Thrombo-embolic disease after splenectomy for hereditary stomatocytosis. Br J Haematol 93:303–310CrossRefPubMed

Stoehr GA, Sobh JN, Luecken J, Heidemann K, Mittler U, Hilgers R, Eber SW (2006) Near-total splenectomy for hereditary spherocytosis: clinical prospects in relation to disease severity. Br J Haematol 132:791–793CrossRefPubMed

Strasser BM, Holschneider AM (1986) Die Milz: Funktion, Erkrankungen, Chirurgie und Replantation. Hippocrates Verlag, Stuttgart

Stuart MJ, Nagel RL (2004) Sickle-cell disease. Lancet 364:1343–1360CrossRefPubMed

Taher A, Tyan PI (2014) The Spleen. In: Cappellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V (Hrsg) Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia (TDT). Thalassemia International Federation, Nicosia, S 126–132

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD (2010) Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 115:1886–1892CrossRefPubMed

Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ (2011) Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 152:512–523CrossRefPubMed

Taher A, Vichinsky E, Musallam KM, Cappellini MD, Viprakasit V (2013) Splenectomy. In: Taher A, Vichinsky E, Musallam KA, Cappellini MD, Viprakasit V (Hrsg) Guidelines for the management of non transfusion dependent thalassemia. Thalassemia International Federation, Nicosia, S 19–26

Thomsen RW, Schoonen WM, Farkas DK, Riis A, Fryzek JP, Sorensen HT (2010) Risk of venous thromboembolism in splenectomized patients compared with the general population and appendectomized patients: a 10-year nationwide cohort study. J Thromb Haemost 8:1413–1416CrossRefPubMed

Williamson D (1993) The unstable haemoglobins. Blood Rev 7:146–163CrossRefPubMed

Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G (2005) Red cell pyruvate kinase deficiency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol 130:11–25CrossRefPubMed