Harnblasenkarzinom: Diagnostik

Die Anamnese beinhaltet zunächst die Frage, ob Veränderungen des Miktionsverhaltens, wie Hämaturie, Dysurie, Strang- oder Pollakisurie, auffällig wurden. Ferner sollte in die Anamnese die Frage nach einem bereits bekannten Blasentumor eingebunden werden, um den Primär- vom Rezidivtumor abzugrenzen. Die Frage nach Risikofaktoren, z. B. einer beruflich bedingten Kanzerogenexposition oder einem Nikotinabusus, bietet vorrangig die Möglichkeit, über den Entzug entsprechender Kanzerogene den Verlauf der Tumorerkrankung günstig zu beeinflussen.

Standard in der Diagnostik und Nachsorge von Blasentumorpatienten ist die Zystoskopie, (Sharma et al. 1999). Herr fand in seiner Untersuchung an 144 nicht muskelinvasiven Tumoren eine exzellente Korrelation zwischen zystoskopisch/zytologischem und histopathologischem Befund. Ta low grade Tumoren wurden in 99 % korrekt als solche beurteilt, T1 Tumoren wurden in 100 % der Fälle korrekt diagnostiziert. (Herr et al. 2002).

Die Arbeitsgruppe um Heß kam zu ähnlichen Ergebnissen. 54 Patienten (83 %) wiesen in der Histologie ein nichtinvasives Urothelkarzinom auf. 43 Patienten zeigten ein Low-grade-Urothelkarzinom, 11 Patienten zeigten ein High-grade-Urothelkarzinom. Die verbleibenden 11 (17 %) Patienten zeigten T1-Befunde, in 7 Fällen pT1 G2, in 4 Fällen pT1 G3. 51 von 54 Patienten (94 %) mit nichtinvasiven Karzinomen wurden makroskopisch als solche erkannt. Befunde wurden makroskopisch als T1-Karzinome gewertet. Die korrespondierende Zytologie war bei allen Patienten mit Low-grade-Karzinomen unauffällig, wohingegen die High-grade-Karzinome positive Zytologien aufwiesen. Alle Patienten mit T1-Befunden wurden zytologisch als positiv eingestuft, 3 Patienten (27 %) mit pT1 G3-Karzinomen wurden makroskopisch als invasive Karzinome gewertet (Hess 2010). Die transurethrale Blasentumorresektion sollte risikoadpatiert eingesetzt werden. Bei endoskopischem bzw. urinzytologischem Verdacht auf eine high grade Läsion, sollte Detrusormuskulatur im Präparat vorhanden sein. Bei sicher nichtinvasiven low grade Tumoren kann die Resektion oberflächlich erfolgen. Die Frage ob eine transurethrale Resektion monopolar oder bipolar eingesetzt werden sollte, hat die Arbeitsgruppe um Zhao untersucht. Es zeigte sich, dass bei Verwendung der bipolaren Resektionstechnik signifikant geringere OP Zeiten, weniger Obturatoriusreizungen und eine geringere Rate an Blasenperforationen resultierte (Zhao et al. 2016).

Die klassische transurethrale Resektion ist bei weitem nicht ohne Fehler, denn Residualtumorraten sind sowohl bei Ta als auch bei T1 Tumoren nicht unerheblich (Zukirchen et al. 2014).

Einen festen Stellenwert nimmt vor diesem Hintergrund die photodynamische Diagnostik (PDD) ein. Die Substanz ist für das Verfahren in 27 europäischen Ländern und den USA zugelassen. In zwei europäischen und nordamerikanischen Multicenterstudien an mehr als 500 Patienten konnte unter Verwendung von Hexylaminolävulinsäure im Rahmen der Diagnostik von flachen Läsionen wie dem Carcinoma in situ (CIS) eine Detektionsrate von 97 % gegenüber 58 % bei der Weißlichtendoskopie gezeigt werden (Grossman 2007; Fradet et al. 2007). Über alle Tumorstadien hinweg liegt die Rate an zusätzlich zur Weißlichtendoskopie entdeckten Tumoren bei 10–50 % (Kausch et al. 2010; Stenzl et al. 2011)

Vor diesem Hintergrund hat die PDD zur Diagnostik des CIS Eingang in die Guidelines der Europäischen Urologengesellschaft gefunden (Babjuk 2011).

Diese Ergebnisse können auch in aktuelleren Untersuchungen bestätigt werden, wobei im Hinblick auf das Progressionsverhalten ein Vorteil für die Floureszenz nicht erkennbar ist (Bach et al. 2017).

Die Arbeitsgruppe um Gallagher und Kollegen untersuchte prospektiv und monozentrisch die Rezidivrate zwischen einer weisslichtgestützten versus einer PDD gestützten Resektion. Es wurden 808 Patienten untersucht, 463 im PDD Modus und 345 im Weisslichtmodus. Hinsichtlich der 3-Jahres Rezidivrate war diese im PDD Kollektiv signifikant geringer, 39 % versus 53.3 % im Weisslichtkollektiv (p=0.02). Der deutlichste Unterschied fand sich im high risk Kollektiv mit 52.1 % im PDD Kollektiv versus 80 % im Weisslichtkollektiv (p=0.01) (Gallagher et al. 2017).

Interessant ist dennoch, dass im Kollektiv der high grade Karzinome, T1 und CIS, kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Resektionsmodi erkennbar war, ebenso wenig in der ReTUR im high risk Kollektiv. Es bleibt demnach ein Stück weit offen, wie der signifikante Unterschied gerade in der high risk Konstellation zustandekommt.

Ferner bleibt für alle Studien zur Thematik anzumerken, dass die in der Leitlinie geforderte urinzytologische Diagnostik, die und dies ist allgemein akzeptiert, eine hohe Sensitivität für flache Urothelläsionen und high grade Tumoren aufweist, keine Berücksichtigung gefunden hat.

Die Urinzytologie kann sowohl an einer spontan gelassenen Urinprobe als auch als Spülzytologie im Rahmen der Zystoskopie durchgeführt werden. Ziel urinzytologischer Diagnostik ist die Detektion von high-grade-Risikotumoren. Die Sensitivität beträgt hier 85–95 % (Rübben et al. 1979; Koss et al. 1985). Für die Diagnostik des Carcinoma in situ, zeigt die Urinzytologie eine exzellente Treffsicherheit von 95–100 %. Die Arbeitsgruppe um Mian und Kollegen untersuchten eine Gruppe von 35 Patienten mit Carcinoma in situ. Die urinzytologische Detektionsrate lag bei 100 % und nach einer Therapie mit BCG wurden urinzytologisch immerhin 82 % aller Rezidive detektiert (Mian et al. 2005).

Die Detektion nichtinvasiver Low-grade-Tumoren kann und muss nicht das Ziel urinzytologischer Diagnostik sein, da die Patienten ein exzellentes 5-Jahres Überleben von 96 % aufweisen. (RUTT 1985). Die äußerst geringe Progressionsrate und die sehr gute zystoskopische Detektierbarkeit dieser Tumoren machen ein zusätzliches Markersytem für diese Tumorentität weniger wichtig. Darüber hinaus postulieren die Arbeitsgruppen um Soloway und Gofrit „Watchful-waiting“-Strategien für nichtinvasive Low-grade-Karzinome. Bei allen Patienten, die im Rahmen dieser Studien untersucht wurden, wurde der Tumor zystoskopisch evaluiert und erst nach einer mittleren Beobachtungszeit von 12–15 Monaten reseziert. Kein Patient zeigte einen Tumorprogress.

Neben einer exzellenten Detektionsrate mittelgradig differenzierter und entdifferenzierter Tumoren zeichnet sich die urinzytologische Diagnostik durch eine sehr hohe Spezifität aus, d. h. die Anzahl falsch-positiver Befunde ist gering (Murphy et al. 1997; Koss et al. 1985; Glas et al. 2003).

Es gibt es intensive Bemühungen um die Etablierung und den Einsatz von im Urin nachweisbaren Markern, von denen derzeit 6 zugelassen sind (BTAstat, BTA TRAK; ImmunoCYT, NMP22bladder cancer kit, NMP22BladderChek and UroVysion (Tilki et al. 2011).

Weitere Möglichkeiten zur Detektion von Urothelkarzinomen im Urin sind die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und die Mikrosatellitenanalyse (Mao et al. 1996; Steiner et al. 1997). Hierzu werden fluoreszierende zentromerische und lokusspezifische DNA-Proben eingesetzt, um Urothelzellen mit chromosomalen Anomalien zu detektieren, z. B. Aneuploidie oder Verlust der Heterozygotie. Die Urinproben werden ähnlich der Zytologie aufgearbeitet und nach Inkubation mit den entsprechenden Markern fluoreszenzmikroskopisch ausgewertet. Die Arbeitsgruppe um Halling et al. (2002) erzielte Sensitivitäten von 36 % für G1-Tumoren, 76 % für G2- und 96 % für G3-Tumoren. Die Spezifität betrug 96 %. Sarosdsy et al. (2002) erzielten vergleichbare Resultate. Derzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur Klassifikation von Urothelkarzinomen routinemäßig nicht erforderlich, jedoch nach oder in Zusammenhang mit weiteren Schnittstufen durchaus hilfreich. Wesentlich sollen CK20, Ki67 und auch p53 genannt werden, die sowohl bei der Abgrenzung reaktiver gegen neoplastische Läsionen als auch bei der Entscheidung Low- oder High-grade-Tumor hilfreich sind.

Die Gruppe um Liem und Kollegen untersuchten eine klinisch höchst relevante Patientengruppe. 114 Patienten mit Harnblasenkarzinomen, CIS alleine 23, Ta 43, T1 48 Patienten. Es wurden Spülzytologien entnommen zu den Zeitpunkten vor der BCG Behandlung, vor der 6. BCG Behandlung und 3 Monate nach Beendigung der BCG Therapie. Die mediane Nachsorge betrug 23 Monate. 36 Patienten entwickelten ein Tumorrezidiv. Ein high grade Rezidiv trat bei 25 Patienten auf. Bei positivem FISH Test 3 Monate nach BCG Behandlung fand sich ein vierfach erhöhtes Rezidivrisiko.

Es bleibt offen, warum die Entnahme eienr Spülzytologie als Grundlage für die FISH Diagnostik nicht zu einer urinzytologischen Auswertung vor, während und nach der Therapie geführt hat.

Die Ausscheidungsurographie wird zur Abklärung einer Mikro- oder Makrohämaturie durchgeführt, gehört aber ebenso zur präoperativen Diagnostik bei gesichertem Tumor der Harnblase, da in 3 % aller Fälle urotheliale Zweittumoren des oberen Harntraktes auftreten. Diese werden als Füllungsdefekte der Harnleiterpassage sichtbar. Des Weiteren lässt sich durch das Urogramm und durch die Sonographie ein Aufstau der oberen Harnwege ausschließen. Die CT Urographie und auch die retrograde Urographie besitzen in der Detektion von Tumoren des oberen Harntraktes eine höhere Sensitivität als die konventionelle Ausscheidungsurographie. Die Sensitivität liegt hier bei > 90 %. Bei gefüllter Blase können mittels perkutaner Sonographie exophytische Blasentumoren detektiert werden. Ab einem Durchmesser von 2,5 cm erlaubt die Sonographie den Nachweis pelviner und lumbaler Lymphknotenmetastasen sowie ferner den Nachweis einer hepatischen Filiarisierung.

Die bimanuelle Palpation wird in Narkose durchgeführt. Sofern der Patient nicht außergewöhnlich adipös oder im kleinen Becken voroperiert ist, lässt sich anhand dieser Methode eine Fixation des Tumors im kleinen Becken (Stadium T4b) ausschließen.

Etwa 20–30 % aller Patienten mit einem Urothelkarzinom weisen bei der Erstdiagnose einen fortgeschrittenen, d. h. muskelinvasiven Tumor auf (T2–4 N0/+ M0/+). In diesen Fällen ist eine weiterführende Diagnostik durchzuführen, um das therapeutische Procedere festzulegen.

Die Arbeitsgruppe um Walmeroth untersuchte im Rahmen einer Autopsiestudie das Auftreten von Metastasen bei 367 Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (Tab. 1). Metastasen wurden in 251 Patienten (68 %) gefunden, wobei sich kein statistischer Unterschied zwischen der Metastasierungstendenz verschiedener histologischer Tumorentitäten zeigte (Walmeroth et al. 1999).

Lymphknotenmetastasen wurden bei 215 Patienten (59 %) nachgewiesen, die in 92 % einem perivesikalen bzw. einem pelvinen Lymphknotenbefall entsprachen. Metastasen in retroperitonealen, abdominalen, thorakalen oder zervikalen Lymphknoten waren in 96 % aller Fälle mit einem ausgedehnten Befall der perivesikalen oder pelvinen Lymphknoten assoziiert. Es ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen und dem Vorhandensein von Fernmetastasen. Diese lagen zu 47 % in der Leber, zu 45 % in der Lunge, zu 32 % im Skelettsystem, zu 19 % im Peritoneum und in 16 % der Fälle im Bereich der Pleura vor. Sonstige Metastasen wurden im Bereich der Niere und Nebenniere sowie im Intestinum entdeckt. Bei 36 % der Patienten, die in kurativer Absicht einer radikalen Zystektomie unterzogen wurden, lag eine Organmetastasierung vor.

Die Arbeitsgruppe um Stein et al. untersuchten 1054 Patienten, von denen 244 Patienten einen positiven Lymphknotenbefund aufweisen auf 5-/10-Jahres-Rezidivfreiheit und 5- und 10-Jahres-Überleben. Es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die 810 Patienten mit negativem Lymphknotenbefund. 78 bzw. 75 % zeigten ein rezidivfreies 5-/10-Jahres-Überleben, die 5- und 10-Jahres-Überlebensrate lag bei 69 bzw. 48 %. Im Gegensatz hierzu zeigte die Gruppe mit positivem Lymphknotenbefund eine rezidivfreie 5-/10-Jahres-Überlebensrate von 35 bzw. 34 % und ein 5-/10-Jahres-Überleben von 30 bzw. 23 % (p<0,0001).

Signifikante prognostische Relevanz besaß des Weiteren das histopathologische Tumorstadium. Patienten mit organbegrenztem Tumor und positivem Lymphknotenstatus zeigten ein rezidvfreies 5-/10-Jahres-Überleben von 46 und 44 %, hingegen Patienten mit extravesikalem Tumorwachstum und positivem Lymphknotenstatus von 30 % (p=0,003). Zusätzlich war die Anzahl positiver Lymphknoten von prognostischer Bedeutung. Bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung in 8 oder weniger Lymphknoten betrug das rezidivfreie 10-Jahres-Überleben 40 %, verglichen mit nur 10 % bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung in mehr als 8 Lymphknoten (p=0,002).

Im Rahmen der radikalen Zystektomie werden die regionalen Lymphknoten der Fossa obturatoria entfernt, wobei letztlich nicht geklärt ist, ob diese Lymphknotendissektion das Überleben der Patienten verbessert oder lediglich das Staging komplettiert.

Die derzeitigen radiologischen Techniken zur Detektion von Lymphknotenmetastasen zeigen keine ausreichende Treffsicherheit. So erbrachte eine Studie an 164 Patienten, bei denen die Indikation zur radikalen Zystektomie gestellt wurde, dass von 19 histopathologisch gesicherten positiven Lymphknoten lediglich 2 durch präoperative Computertomographie detektiert werden konnten (Voges et al. 1989). In einer Studie an 276 Zystektomiepräparaten lag die Vorhersagegenauigkeit der präoperativen CT für einen Lymphknotenbefall nur bei 54 % bei einem signifankten Over- und Understaging (Tritschler et al. 2012).

Durch Einsatz der Positronenemissionstomographie (PET) erhält der Beurteiler neben der Morphologie ebenso Aufschluss über die Vitalität durch Visualisierung metabolischer Prozesse. Vorteil der PET-Technik ist die Tatsache, dass die wichtigsten biochemischen Atome – Kohlenstoff (¹¹C), Sauerstoff (¹⁵O), Stickstoff (¹³N) und Flour (¹⁸F) – als Radionuklide zur Verfügung stehen.

Um den Einsatz der PET-Technik im Rahmen des nichtinvasiven Lymphknotenstagings zu untersuchen, führte die Arbeitsgruppe von Bachor et al. (1999) eine Studie an 64 Patienten durch. Von 21 Patienten mit histologisch gesichertem positivem Lymphknotenbefund wurden mittels PET 14 korrekt identifiziert. Von 43 Patienten ohne lymphogene Metastasierung wurden durch PET 37 als solche erkannt. Dies ergibt eine Sensitivität von 67 % und eine Spezifität von 86 %.

Das durch Cabanas erstmals eingeführte Konzept des anatomisch definierten „sentinel node“ besagt, dass die lymphatische Drainage eines Tumors zunächst zu einem für jeden Patienten individuellen Lymphknoten verläuft und sich von dort aus auf weitere Lymphknoten ausbreitet. Der Tumorstatus des „sentinel node“ wäre somit repräsentativ für das gesamte Lymphknotenareal.

Die Arbeitsgruppe um Aljabary untersuchte die Wertigkeit des sentinel node an 103 Patienten der Tumorstadien T1-4. Es wurden in diesem Kollektiv insgesamt 3253 Lymphknoten entnommen, wobei in 40 % der zystektomierten Patienten ein positiver Lymphknotenstatus vorlag. In 80 % der Patienten ließ sich ein sentinel node detektieren. Die Sensitivität betrug 67 %, die Spezifität 90 %. In Anbetracht der Daten wird aktuell das sentinel node Konzept im Rahmen der radikalen Zystektomie nicht empfohlen (Aljabery et al. 2017).

Die Arbeitsgruppe um Ha und Kollegen untersuchte im Rahmen eienr Metaanalyse die Wertigkeit des F-18 FDG PET/CT zur Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei neu diagnostiziertem Harnblasenkarzinom. In die Analyse gingen 785 Patenten aus 14 Stdien ein. Die Sensitivität für die korrekte Detektion von Metastasen der Lymphknoten lag bei 57 %, die Spezifität bei 92 % (Ha 2018).

Etwa 50 % der Fernmetastasen bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom treten in der Leber auf. Die Sonographie der Leber zeigt eine fast 100 %ige Sensitivität zur Detektion von Raumforderungen bei einer Spezifität von 75 % (Vlachos et al. 1990). Neben der Sonographie stellt die Computertomographie mit einer hohen Treffsicherheit ein probates diagnostisches Mittel dar (Kuroda et al. 2002), das vor allem bei sonographisch unklaren Raumforderungen eingesetzt werden sollte. Mit 45 % stellt die Lunge ein ebenso häufiges Metastasierungsziel dar.

Die Arbeitsgruppe von Kuroda et al. (2002) untersuchte 351 Patienten, die einer radikalen Zystektomie unterzogen wurden. Bei 8 Patienten wurden Lungenmetastasen nachgewiesen, die in 7 Fällen durch eine Röntgenuntersuchung des Thorax korrekt detektiert wurden. Patienten, die in kurativer Absicht therapiert werden, sollten zum Ausschluss einer ossären Metastasierung eine Knochenszintigraphie erhalten, die mit einer Sensitivität von 95 % bei einer Spezifität von 85 % ossäre Metastasen darstellen kann (Pedrazzini et al. 1996).

Die pathologische Diagnostik umfasst zunächst eine genaue Beschreibung des beurteilten pathologischen Materials, wie Tumorzahl und Tumorlokalisation, die größte Tumorausdehnung und der makroskopische Tumortyp, Zystektomie oder Blasenteilresektat, mitentfernte Organe sowie die Länge von entfernten Ureteren und Urethraanteilen.

Folgende Strukturen werden eingebettet:

Der pTNM-Formel wird „y“ vorangesetzt, wenn eine präoperative Radiatio und/oder Chemotherapie vorangegangen ist. Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der pTNM-Klassifikation der am weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der pT-Kategorie entweder „m“ für multipel oder die Zahl synchroner Karzinome in Klammern hinzugefügt. Dabei werden papilläre Karzinome (invasiv und nichtinvasiv) und nichtpapilläre invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher In-situ-Karzinome wird durch den Zusatz „is“ angezeigt. Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (2 mm) durch Zusatz von „mi“ zu pN oder pM angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien werden mit „i“ gekennzeichnet.