Das Paracelsus-Prinzip „Allein die Dosis macht, dass ein Ding (k)ein Gift sei“ – ein nicht mehr zeitgemäßer Lehrsatz und ätiologischer Mythos

Inmitten der historischen Figuren der Medizin nimmt Paracelsus eine besondere Rolle ein. Er ist als theologischer und medizinischer Autor anhaltend ein Subjekt wissenschaftlichen Interesses, das sich etwa in einer großen Anzahl von Publikationen, Tagungen und Medien ausdrückt. Aber auch außerhalb der Wissenschaft genießt Paracelsus eine erstaunliche Bekanntheit. Nicht nur fungiert er als Namensgeber für Kliniken, Apotheken, Arzneimittel und Auszeichnungen; er ist auch gemäß Wikipedia „seit der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts einer der berühmtesten europäischen Ärzte überhaupt“. Im deutschsprachigen Raum geht seine Bekanntheit wohl über die anderer historischer Medizinfiguren hinaus, und er genießt den Ruf, mit magischem Geheimwissen tiefere Einblicke in die Medizin und viele andere Bereiche gewonnen zu haben [5].

Die Frage, warum Paracelsus diese hohe Bekanntheit erreicht hat und wofür genau er steht, findet dagegen bis heute keine zufrieden stellende Antwort. Nach Stand der interdisziplinären Paracelsus-Forschung bleibt unklar, ob und ggf. was er zur gegenwärtigen Medizin beigetragen hat [16]. Dazu passt, dass für eine historische Figur dieser Bekanntheit die Biografie nur grob nachgezeichnet werden kann. Geboren 1493 oder 1494 [21] ist er unter verschiedenen Namen geläufig: Theophrastus Bombastus von Hohenheim, manchmal auch Aureolus Philipp Theophrast Bombast oder Philippus Aureolus Theophrastus von Hohenheim. Der Name „Paracelsus“ taucht dagegen erst später in seinem Leben auf. Es wird vermutet, dass er den Namen als Anspielung auf den ebenfalls historischen Celsus, dem er in seiner enzyklopädischen Betrachtung der antiken Medizin nacheiferte, selbst gewählt hat [16]. Andere sehen hierin lediglich die gräcolateinisierte Version seines Herkunftsnamens „von Hohenheim“ [21]. Nach eigenen Angaben wurde er in Italien in Medizin promoviert [28], ein urkundlicher Beleg hierfür fehlt allerdings [7], wie auch das meiste seines Werdegangs dunkel bleibt [16]. Er stirbt 1541, womöglich nach einer Wirtshausschlägerei [7]. Manchen zeitgenössischen Autoren galt er als alkoholkrank, gesichert scheint zu sein, dass er unter einer chronischen Quecksilbervergiftung litt, was wegen der damit einhergehenden Wesensveränderungen gut mit den zeitgenössischen Beschreibungen seines „schwierigen“ Charakters korrespondiert [19].

Auch sein Werk erleichtert nicht den Zugang zur Person und die Einschätzung seiner Bedeutung. Paracelsus gilt als ein schwieriger Autor, der abschweifend und wenig strukturiert schrieb [31]. Pörksen bezeichnet ihn als „meist nächtlich rastloser Skribent, der den Gastgebern Dokumente seiner geistigen Stationen hinterließ, dessen Freunde seine Manuskripte sammelten. Manches davon ist mehrfach geschrieben, liegt in drei oder vier Fassungen vor, einiges ist sorgfältig durchgearbeitet … Vieles trägt das Gepräge des Vorläufigen, manches des Flüchtigen und Unkonzentrierten. Er diktierte meist. Was von ihm übrig ist, ist weniger ein Werk, als eine Hinterlassenschaft“ [33]. Es liegen vielbändige Editionen seines Schrifttums vor. Von den insgesamt 28 Bänden der verbreiteten Ausgaben durch Sudhoff bzw. Goldammer einschließlich bereits geplanter Bände wäre dem Umfang nach aber lediglich einer zu seinen Lebzeiten erschienen [33]. Seine astrologischen Prognosen waren zu Lebzeiten zudem weiter verbreitet als sein übriges Werk [17]. Grell [16] stellt zum „Mysterium“ Paracelsus fest, dass man über eine völlig andere Person schriebe, stützte man sich ausschließlich auf die Werke, die von ihm selbst oder zu seinen Lebzeiten veröffentlicht wurden. Dagegen wird die Person Paracelsus rekonstruiert aus einem riesigen Literaturkorpus, der lange nach seinem Tod erzeugt wurde und in dem sich eine Vielzahl von Beiträgen finden, deren Authentizität zweifelhaft ist, die teils von anderen geschrieben wurden, teils erheblich durch frühere Herausgeber bearbeitet wurden.

Die Figur des Paracelsus ist entsprechend vielseitig funktionalisiert worden. Wiederholt zu einer epochemachenden, revolutionären Figur stilisiert, diente er auch der nationalsozialistischen Ideologie als Urbild des deutschen Arztes und wurde für antisemitische Propaganda vereinnahmt [37]. Heute gilt Paracelsus auch als Stammvater vieler Strömungen der alternativen Medizin in ihrer Suche nach prominenten Kontrapunkten zur Schulmedizin [23].

Der tatsächliche Beitrag Paracelsus zur gegenwärtigen Medizin ist indes schwer auszumachen. Als große Leistung wird seine Opposition gegen die Galensche Humoralpathologie gesehen, bestand dann aber darin, die 4‑Säfte-Lehre in eine 3‑Substanzen-Lehre (Schwefel, Quecksilber, Salz) überführen zu wollen. Unstrittig gilt Paracelsus als Urheber der Signaturenlehre, wonach „sich in jedem Teil der Natur ein verborgenes und wahres Wesen in äußeren Zeichen ausdrückt“ [39]. In einem aktuellen Lehrbuch der Pharmakologie läuft diese Lehre – wie auch die Bachblütentherapie – unter „dogmatische Arzneitherapien“ [38]. Unstrittig sind auch die metaphysischen Aspekte der paracelsischen Medizin. Er entwirft einen vielfältigen Kosmos von Wesen, zu denen nicht nur Nymphen und Geister gehören, er erschafft zudem neue Bezeichnungen solcher Wesen, die „an Gebaren, Gestalt, Ernährung den Menschen gleich, sie arbeiten auch wie die meisten von uns und kennen eine sozial geordnete Gesellschaft. Nur dass ihr Fleisch nicht grob wie das der Adamskinder ist, sondern so subtil, dass es Mauern und Wände durchdringt“ [8]. Er geht von der Existenz eines feinstofflichen Astralleibs ebenso aus, wie davon, dass Krankheiten mit den Gestirnen korrespondieren [33].

So bleibt schließlich Verwunderung, warum Paracelsus gerade in der sich strengen wissenschaftlichen Methoden verschreibenden modernen Medizin und Pharmakologie noch so populär ist. Beispielsweise werden mit der „Paracelsus-Medaille der deutschen Ärzteschaft“ (die der Bundesärztekammer als eine der drei wichtigsten Auszeichnungen gilt) die Preisträger von heute in eine Tradition mittelalterlichen, alchimistischen Spekulierens gestellt.

Die Bedeutung Paracelsus für die moderne Pharmakologie und Toxikologie wird heterogen gesehen und changiert zwischen Zuschreibung legendärer Entdeckungen und völliger Bedeutungslosigkeit [24]. Paracelsus’ Rezeption begründet sich hier v. a. auf folgendes Zitat: „Wenn ihr jedes Gift recht auslegen wollt, was ist, das nit Gift ist? Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei. Zum Exempel: eine jegliche Speise und ein jeglich Getränk, wenn es über seine Dosis eingenommen wird, so ist es Gift; das beweist sein Ausgang“ [30]. Gemessen an der vielfältigen Wiedergabe und Paraphrasierung in Lehrbüchern, Journalen und anderen Medien (vgl. Tab. 1), handelt es sich vermutlich um den populärsten Leitsatz der Pharmakologie und Toxikologie, der zudem in den allgemeinen Sprachgebrauch übergegangen ist. Dieses „Paracelsus-Prinzip“ [32] ist für manche das älteste und meist verehrte Axiom in der Toxikologie [35]. Andere halten den Spruch für „most widely misunderstood“ [24] und verweisen darauf, dass den Begriffen „Ding“ und „Dosis“ bei Paracelsus ein grundlegend anderes Verständnis als in der heutigen Wissenschaft zugrunde liegt. Dosis ist hiernach bei Paracelsus ein theologisches Konstrukt wie auch „Ding“ nicht als Chemikalie oder Substanz verstanden wird, sondern als eine für Alchimisten übliche Mischung aus mystischen und empirischen Ideen. „Gift“ war für Paracelsus „… a spiritual vapour, which can be transmitted to the stars and then infect the earth and cause disease“ [18].

Auffallend ist, dass das Paracelsus-Prinzip im Vergleich zum obigen Original häufig gegensätzlich zitiert wird. Das Weglassen des „kein“ aus dem Originalsatz „allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei“ macht aphoristisch dann die Dosis zum Gift (Tab. 1). Dies ist allerdings keine moderne Interpretation, sondern folgt aus der bewegten Entstehungsgeschichte des Textes. Der Leitsatz stammt aus der dritten von sieben Verteidigungsschriften, zu denen sich Paracelsus aufgrund anhaltender Kritik an seiner Arbeit veranlasst sah. Deren Veröffentlichung zeichnen Deichmann et al. [7] wie folgt nach: Der Autor soll das Manuskript 1538 den Behörden in Klagenfurt mit der Bitte um Genehmigung und Druck gesandt haben. Dort ging das Manuskript verloren und erst auf Nachfrage und aufwändiger Suche 1563 wiedergefunden: Schließlich wurde das Werk 1564, also 23 Jahre nach dem Tode Paracelsus, in Köln gedruckt. Schon 2 Jahre später erschienen dann die „Septem Defensiones“ als lateinische Fassung in Strasbourg. Aus „allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift sei“, wurde mit „dosis sola facit venenum“ sein Gegenteil. Der Übersetzer ist unbekannt. Ob der Autor dieser Übersetzung widersprochen hätte, bleibt indes ungewiss, da er mit dem verwendeten Beispiel „eine jegliche Speise und ein jeglich Getränk, wenn es über seine Dosis eingenommen wird, so ist es Gift“ selbst den Verständniskonflikt angelegt hat.

Die Rückübersetzung aus dem Lateinischen ist nicht einfach eine Reformulierung derselben Aussage, sondern weist auf einen grundlegenden Unterschied im Verständnis der zugrunde liegenden Wirkungsbeziehung: (i) „dass ein Ding kein Gift sei“ geht von einer grundsätzlich vorhandenen Giftwirkung, also unerwünschter Wirkung aus, die nur gezielt vermieden werden kann; (ii) „dass ein Ding ein Gift sei“ geht dagegen von einer grundsätzlich fehlenden Giftwirkung aus, die nur im Falle einer zu hohen Dosis – nämlich jenseits eines Schwellenwertes auftritt.

Ungeachtet dieser diametralen Sichtweisen ist das Paracelsus-Prinzip für die moderne Pharmakologie und Toxikologie ein wesentliches Konstrukt der Risikokommunikation. Es wird daraus gefolgert, dass es einerseits keine sicheren Chemikalien gibt, da jede toxisch wirken kann und andererseits, dass jede Chemikalie sicher verwendet werden kann, wenn die Dosis entsprechend gering ist [35]. Anhaltend strittig ist lediglich, ob es sich bei Schwellenwerten um eine pharmakologische Universalie handelt oder ob deren Existenz auf bestimmte Stoffe, z. B. nicht genotoxische Agentien, beschränkt sind [7].

Viele Lehrbücher der Pharmakologie und Toxikologie folgen einem überraschenden Aufbau. Oftmals wird das Paracelsus-Prinzip bereits im Vorwort oder in der Einleitung als paradigmatisches Geleit gewählt, um sodann in den anschließenden Kapiteln negiert zu werden, indem weitere Konstituenten einer Wirkungsbeziehung dargestellt werden [1, 12, 14, 36]. Eine pharmakologische Ursache-Wirkungs-Beziehung kennzeichnet sich nämlich generell durch vielfältige Interaktionen des Stoffes, des biologischen Systems und des Kontexts (Tab. 2). Von einer „alleinigen“ Rolle der Dosis kann mithin nicht gesprochen, und es muss sogar bei gleicher Dosis von sehr unterschiedlichen Wirkungen ausgegangen werden.

Die Tab. 2 gibt einen Überblick zu wirkungsbestimmenden Konstituenten einer Ursache-Wirkungs-Beziehung. So zählen zu den Einflussgrößen einer Wirkungsbeziehung die physikochemischen Eigenschaften eines Stoffes. Während etwa schon die Molekülgröße entscheidend für die Applikationsform ist, beeinflussen Stoffeigenschaften zudem die Pharmakokinetik während der Freisetzung, Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Aber auch pharmakodynamisch sind Stoffeigenschaften jenseits der Dosis relevant. So können gleichartige Moleküle, die sich nur in ihrer räumlichen Anordnung unterscheiden (Isomere), bei derselben Dosis sehr unterschiedliche Effekte haben. Lehrbücher unterstreichen solche Effekte zum Beispiel häufig anhand des bei koronaren Herzkrankheiten eingesetzten Medikaments Verapamil, dessen Enantiomere zwar dieselbe Summenformel aufweisen, sich aber in der Wirkung bei gleicher Dosis um ein Vielfaches unterscheiden [11].

Ein biologisches System ist nicht lediglich Rezipient einer Stoffmenge mit resultierenden Effekten. Schon bei ähnlichen Spezies können bekanntermaßen vollständig andere Dosis-Wirkungs-Beziehungen sowohl hinsichtlich spezifischer Effekte als auch hinsichtlich deutlich verschiedener Effektdosen beobachtet werden. Aber selbst innerhalb einer Spezies verweisen individuelle Unterschiede nicht nur auf die Populationsvarianz, sondern auch auf interindividuelle, nicht dosisabhängige Einflussfaktoren [29]. So ist die Bedeutung sowohl von Geschlecht als auch Gender für die Kinetik und Dynamik von Stoffwirkungen inzwischen vielfach untersucht [13, 15]. Auch Alterseinflüsse in Pharmakokinetik und -dynamik sind bekannt und führten beispielsweise zur Entwicklung der „Priscus-Liste“, einer Liste von bekannten Wirkstoffen und Wirkstoffgruppen, die als potenziell inadäquat für ältere Menschen gelten [22, 34]. Genetische Faktoren schließlich können ebenfalls zu erheblichen Änderungen der Wirksamkeit bei gleicher Dosis führen. Gut untersucht und lehrbuchhaft beschrieben gilt dies etwa bei Polymorphismen des Cytochroms P450, die für eine große Bandbreite von Wirkstoffen – wie z. B. Antidepressiva – relevant sind und die bei gleicher Dosis sowohl zu Wirkungsverstärkungen, dem Ausbleiben von Effekten oder auch dem vermehrten Auftreten von unerwünschten Wirkungen führen [4, 41].

Weitere Einflüsse auf die Wirksamkeit von Stoffen gehen von Kontextfaktoren aus (Tab. 2). Historisch früh erkannt ist die Bedeutung der Applikationswege. So werden Protein basierte Arzneimittel nur parenteral (intravenös, subkutan, intramuskulär) eingesetzt, da ansonsten der proteolytische Abbau im Magen das Finden einer zu applizierenden Dosis erschwert. Dass Tagesrhythmen einen Einfluss auf das Wirkungsgeschehen haben, gilt ebenfalls als bereits lange bekannt und hat zum Konzept der Chronopharmakologie geführt [6]. Relevante Wirkungsabschwächungen oder Verstärkungen können in Abhängigkeit von dem Expositionszeitpunkt erfolgen, wobei komplizierend die zirkadianen Rhythmen ihrerseits etwa durch Geschlecht, Alter, Krankheiten oder Lebensstil beeinflusst werden können [9].

Zusammenfassend muss also hervorgehoben werden, dass die Wirkung von Stoffen von einer Vielzahl von Konstituenten einer Ursache-Wirkungs-Beziehung beeinflusst wird, darunter auch die Dosis. Die Dosis als alleinigen Einflussfaktor herauszustellen ist unangemessen und entspricht nicht dem modernen wissenschaftlichen Kenntnisstand. Weitere Kontextfaktoren beeinflussen eine Wirkung und müssen daher bei gesundheitsbezogenen Risikoabschätzungen und Interventionen berücksichtigt werden.